Το κάπνισμα και ο καρκίνος του παγκρέατος: Πώς οι χημικές ουσίες αλλάζουν την ανοσολογική άμυνα

Το κάπνισμα αποτελεί εδώ και καιρό αναγνωρισμένο παράγοντα κινδύνου, ωστόσο ο ακριβής μηχανισμός που συνδέει τα τσιγάρα με την ανοσολογική διαφυγή του αδενοκαρκινώματος του παγκρέατος (PDAC) παρέμενε ασαφής. Μια νέα δημοσίευση στην επιθεώρηση *Cancer Discovery* ρίχνει φως σε αυτή τη σύνδεση, αποκαλύπτοντας ότι χημικές ουσίες που περιέχονται στον καπνό του τσιγάρου ενεργοποιούν συγκεκριμένες ανοσολογικές οδούς. Αυτές οι οδοί, με τη σειρά τους, κατευθύνουν το μικροπεριβάλλον του όγκου προς την ανοχή αντί για την αποτελεσματική ανοσολογική επίθεση, διευκολύνοντας έτσι την ανάπτυξη του καρκίνου.

Η νέα μελέτη κατέδειξε ότι χημικές ουσίες που βρίσκονται στα τσιγάρα, όπως οι πολυκυκλικοί αρωματικοί υδρογονάνθρακες, ενεργοποιούν τον υποδοχέα αρυλ-υδρογονάνθρακα (AhR) σε ανοσοποιητικά και στρωματικά κύτταρα. Αυτή η ενεργοποίηση ωθεί τα κύτταρα σε ανοσοκατασταλτικές καταστάσεις, οι οποίες συμβάλλουν στον σχηματισμό και την εξέλιξη του PDAC. Σε πειραματικά μοντέλα PDAC, τόσο σε ποντίκια όσο και σε ανθρώπους, οι υποδοχείς AhR που ενεργοποιούνται από τον καπνό του τσιγάρου “επαναπρογραμματίζουν” την αντικαρκινική ανοσία. Συγκεκριμένα, μειώνεται η λειτουργία των κυτταροτοξικών Τ-κυττάρων, αυξάνονται τα ρυθμιστικά Τ-κύτταρα (Tregs) και ενισχύεται ένα προκαρκινικό μικροπεριβάλλον. Πειράματα όπου η σηματοδότηση AhR ή οι σχετικές κυτοκίνες τέθηκαν υπό αποκλεισμό, έδειξαν μείωση των επιδράσεων του καπνού που προάγουν τον όγκο, υποδεικνύοντας ότι αυτή η επίπτωση του καπνίσματος μπορεί να αντιμετωπιστεί φαρμακευτικά.

Οι τοξίνες του καπνού στρεβλώνουν πολλαπλούς μηχανισμούς της ανοσίας, επηρεάζοντας δενδριτικά κύτταρα, Τ-κύτταρα, μακροφάγα και ινοβλάστες. Αυτή η στρέβλωση οδηγεί προς την ανοχή και την ίνωση, μετατρέποντας το PDAC σε έναν “ψυχρό”, δηλαδή ανθεκτικό στη θεραπεία, όγκο. Ο μηχανισμός περιλαμβάνει την ενεργοποίηση του AhR από υποδοχείς καπνού, η οποία μειώνει την παρουσία αντιγόνου και προάγει ανεκτικά δενδριτικά κύτταρα, περιορίζοντας την ενεργοποίηση των Τ-κυττάρων. Στη συνέχεια, παρατηρείται πόλωση των Τ-κυττάρων με επέκταση των Tregs που παράγουν IL-22 και άλλα κατασταλτικά υποσύνολα, περιορίζοντας την ικανότητα των κυτταροτοξικών Τ-κυττάρων να σκοτώνουν καρκινικά κύτταρα. Επίσης, η σηματοδότηση AhR προκαλεί μυελοειδή αναδιαμόρφωση, με προτίμηση προς μακροφάγα τύπου Μ2 και κατασταλτικά μυελοειδή κύτταρα (MDSCs), τα οποία εκκρίνουν ανοσοκατασταλτικές κυτοκίνες. Τέλος, η διασταυρούμενη επικοινωνία με ινοβλάστες που σχετίζονται με τον καρκίνο (CAFs) οδηγεί σε στρωματική ίνωση, πυκνώνοντας το στρώμα του PDAC και δημιουργώντας ένα φυσικό και βιοχημικό φράγμα στην ανοσολογική διείσδυση και την αποτελεσματικότητα των φαρμάκων. Όλες αυτές οι επιδράσεις συλλογικά επιταχύνουν την έναρξη και την εξέλιξη του PDAC, εξηγώντας και την χειρότερη πρόγνωση που παρατηρείται στους καπνιστές με καρκίνους παγκρέατος.

Συγκεντρωτικά, η διατροφική επιρροή του καπνίσματος (παράδειγμα: πολυκυκλικοί αρωματικοί υδρογονάνθρακες) στοχεύει πρωτευόντως τον υποδοχέα AhR, οδηγώντας σε ανοχή των δενδριτικών κυττάρων και ασθενέστερη παρουσίαση αντιγόνου στα Τ-κύτταρα CD8, με αποτέλεσμα έναν “ψυχρό” όγκο με κακή εκκίνηση και απόκριση των Τ-κυττάρων στην ανοσοθεραπεία. Η σηματοδότηση AhR επηρεάζει επίσης τα ρυθμιστικά Τ-κύτταρα (Tregs) που παράγουν IL-22, οδηγώντας σε καταστολή των κυτταροτοξικών Τ-κυττάρων και ταχύτερη ανάπτυξη όγκου. Η σηματοδότηση AhR στο μυελοειδές διαμέρισμα επηρεάζει τα μακροφάγα και τα MDSCs, οδηγώντας σε πόλωση τύπου Μ2 και ανοσοκατασταλτικές κυτοκίνες, ενισχύοντας την ανοσολογική αποφυγή και υποστηρίζοντας τη μετάσταση. Τέλος, η διασταυρούμενη επικοινωνία AhR-ινοβλαστών επηρεάζει τα CAFs και το στρώμα, οδηγώντας σε ίνωση και φραγμό σε φάρμακα και ανοσοκύτταρα, μειώνοντας τη διείσδυση φαρμάκων και δημιουργώντας ανοσολογικό αποκλεισμό.

Ο καρκίνος του παγκρέατος είναι ήδη ευάλωτος λόγω του πυκνού στρώματος και της αρχικής ανοσολογικής του αποφυγής. Το κάπνισμα επιδεινώνει αυτά τα χαρακτηριστικά, καθιστώντας τον όγκο ακόμη πιο ανθεκτικό στην ανοσολογική επίθεση και τις ανοσοθεραπείες.

Η διακοπή του καπνίσματος μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο εμφάνισης καρκίνου του παγκρέατος, με τον κίνδυνο να συνεχίζει να μειώνεται με την πάροδο των ετών. Οι επιδημιολογικές μελέτες αποδίδουν περίπου το ένα τέταρτο των περιπτώσεων PDAC στο κάπνισμα, με τους καπνιστές να έχουν διπλάσιο κίνδυνο. Ο υπερβολικός κίνδυνος μειώνεται σταδιακά μετά τη διακοπή, ειδικά εάν αυτή γίνει νωρίς στη ζωή.

Αυτά τα ευρήματα ενισχύουν την ανάγκη για επιθετική διακοπή του καπνίσματος και υποδηλώνουν ότι οι θεραπευτικές στρατηγικές που στοχεύουν την οδό AhR/IL-22 θα μπορούσαν να βελτιώσουν την αποτελεσματικότητα της θεραπείας του PDAC, καθιστώντας τους “ψυχρούς” όγκους πιο ορατούς στο ανοσοποιητικό σύστημα. Η διακοπή του καπνίσματος αποτελεί πρωτογενή πρόληψη, μειώνοντας τον κίνδυνο PDAC. Θεραπευτικά, η αναστολή της σηματοδότησης AhR ή των Tregs που παράγουν IL-22 (υπό έρευνα) θα μπορούσε να αποκαταστήσει την λειτουργία των Τ-κυττάρων, βελτιώνοντας την ανταπόκριση σε υπάρχουσες θεραπείες.

Σχετικά με το άτμισμα, τα στοιχεία που συνδέουν άμεσα τα ηλεκτρονικά τσιγάρα με το PDAC είναι περιορισμένα, αλλά τα αερολύματα περιέχουν ενώσεις που μπορούν να μεταβάλουν την ανοσία. Λαμβάνοντας υπόψη τη θνησιμότητα του PDAC, συνιστάται η πλήρης αποφυγή προϊόντων νικοτίνης, ιδιαίτερα για άτομα με αυξημένο κίνδυνο. Για όσους έχουν ήδη PDAC, η διακοπή του καπνίσματος μειώνει τις μετεγχειρητικές επιπλοκές, βελτιώνει την καρδιοπνευμονική εφεδρεία και μπορεί να μετριάσει τη συνεχιζόμενη ανοσοκαταστολή, βελτιώνοντας δυνητικά την αντοχή στη χημειοθεραπεία και τα συνολικά αποτελέσματα.

Οι αναστολείς AhR ή φάρμακα που στοχεύουν την IL-22 βρίσκονται σε ερευνητικό στάδιο. Απαιτούνται κλινικές δοκιμές για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητά τους. Πρακτικά βήματα για τη μείωση του κινδύνου περιλαμβάνουν τη διακοπή του καπνίσματος, τη διατήρηση υγιούς βάρους, τον περιορισμό της κατανάλωσης αλκοόλ, τη διαχείριση του διαβήτη και την αναζήτηση ιατρικής αξιολόγησης για επίμονα, ανεξήγητα συμπτώματα.

Συμπερασματικά, τα νέα στοιχεία εδραιώνουν τη σύνδεση μεταξύ καπνίσματος και καρκίνου του παγκρέατος. Ενεργοποιώντας τον άξονα AhR-IL-22 και τις συναφείς ανοσοκατασταλτικές λειτουργίες, το κάπνισμα αποδυναμώνει την ανοσολογική επιτήρηση, επιτρέποντας στον PDAC να παραμένει “αόρατος”. Η διακοπή του καπνίσματος είναι μια ισχυρή, άμεση παρέμβαση, ενώ η στόχευση της οδού AhR υπόσχεται τη μετατροπή “ψυχρών” όγκων του παγκρέατος σε όγκους που το ανοσοποιητικό σύστημα και οι σύγχρονες θεραπείες μπορούν να ανιχνεύσουν και να ελέγξουν.